Antihistamin

ATIHISTAMIN

Pegertian Antihistamin

Antihistamin adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor – histamine (penghambatan saingan). Pada awalnya hanya dikenal satu tipe antihistaminikum, tetapi setelah ditemukannya jenis reseptor khusus pada tahun 1972, yang disebut reseptor-H2, maka secara farmakologi reseptor histamin dapat dibagi dalam dua tipe, yaitu reseptor-H1 dan reseptor-H2.

Berdasarkan penemuan ini, antihistamin juga dapat dibagi dalam dua kelompok, yakni antagonis reseptor-H1 (singkatnya disebut H1-blockers atau antihistaminika) dan antagonis reseptor H2 ( H2-blockers atau zat penghambat-asam.

Antagonis reseptor H1

Mengantagonir histamin dengan jalan memblok reseptor-H1 di otot licin dari dinding pembuluh,bronchi dan saluran cerna,kandung kemih dan rahim. Begitu pula melawan efek histamine di kapiler dan ujung saraf (gatal, flare reaction). Efeknya adalah simtomatis, antihistmin tidak dapat menghindarkan timbulnya reaksi alergi Dahulu antihistamin dibagi secara kimiawi dalam 7-8 kelompok, tetapi kini digunakan penggolongan dalam 2 kelompok atas dasar kerjanya terhadap SSP, yakni zat-zat generasi ke-1 dan ke-2.

Farmakodinamik

Antagonis terhadap histamine : AH1 Menghambat efek histamine pada pembuluh darah, bronkus, dan bermacam-macam otot polos, selain itu AH1 bermanfaat untuk mengobati reaksi hipersensitivitas atau keadaan lain yang disertai pengelepasan histamine endogen berlebihan.

Otot polos: secara umum AH1 efektif menghambat kerja histamine pada otot polos (usus,bronkus). Permeabilitas kapiler: peninggian permeabilitas kapiler dan udem akibat histamin, dapat dihambat dengan efektif oleh AH1.

Reaksi anafilaksis dan alergi: reaksi anafilaksis dan beberapa reaksi alergi refrakter terhadap pemberian AH1, karena disini bukan histamine saja yang berperan tetapi autakoid lain juga dilepaskan. Efektivitas AH1 melawan reaksi hipersensitivitas berbeda-beda, tergantung beratnya gejala akibat histamin.

Kelenjar eksokrin: efek perangsangan histamine terhadap sekresi cairan lambung tidak dapat dihambat oleh AH1. AH1 dapat menghambat sekresi saliva dan sekresi kelenjar eksokrin lain akibat histamin.

Susunan saraf pusat: AH1 dapat merangsang maupun menghambat SSP. Efek perangsangan yang kadang-kadang terlihat dengan dosis AH1 biasanya ialah insomnia, gelisah dan eksitasi. Dosis terapi AH1 umumnya menyebabkan penghambatan SSP dengan gejala misalnya kantuk, berkurangnya kewaspadaan dan waktu reaksi yang lambat.

Antihistamin yang relative baru misalnya terfenadin, astemizol, tidak atau sangat sedikit menembus sawar darah otak sehingga pada kebanyakan pasien biasanya tidak menyebabkan kantuk, gangguan koordinasi atau efek lain pada SSP. AH1 juga efektif untuk mengobati mual dan muntah akibat peradangan labirin atau sebab lain.

 Farmakokinetik

Setelah pemberian oral atau parenteral, AH1 diabsorpsi secara baik. Efeknya timbul 15-30 menit setelah pemberian oral dan maksimal setelah 1-2 jam. Lama kerja AH1 setelah pemberian dosis tunggal kira-kira 4-6 jam, untuk golongan klorsiklizin 8-12 jam. Difenhidramin yang diberikan secara oral akan mencapai kadar maksimal dalam darah setelah kira-kira 2 jam dan menetap pada kadar tersebut untuk 2 jam berikutnya, kemudian dieliminasi dengan masa paruh kira-kira 4 jam.

Kadar tertinggi terdapat pada paru-paru sedangkan pada limpa, ginjal, otak, otot dan kulit kadarnya lebih rendah. Tempat utama biotransformasi AH1 ialah hati, tetapi dapat juga pada paru-paru dan ginjal. Tripelenamin mengalami hidroksilasi dan konjugasi sedangkan klorsiklizin dan siklizin terutama mengalami demetilasi. AH1 diekskresi melalui urin setelah 24 jam, terutama dalam bentuk metabolitnya.

Anestesi lokal: beberapa AH1 bersifat anestetik lokal dengan intensitas berbeda. AH1 yang baik sebagai anestesi lokal ialah prometazin dan pirilamin. Akan tetapi untuk menimbulkan efek tersebut dibutuhkan kadar yang beberapa kali lebih tinggi daripada sebagai antihistamin.

Pada dosis terapi, semua AH1 menimbulkan efek samping walaupun jarang bersifat serius dan kadang-kadang hilang bila pengobatan diteruskan. Efek samping yang paling sering ialah sedasi, yang justru menguntungkan bagi pasien yang dirawat di RS atau pasien yang perlu banyak tidur.
Tetapi efek ini mengganggu bagi pasien yang memerlukan kewaspadaan tinggi sehingga meningkatkan kemungkinan terjadinya kecelakaan. Pengurangan dosis atau penggunaan AH1 jenis lain mungkin dapat mengurangi efek sedasi ini. Astemizol, terfenadin, loratadin tidak atau kurang menimbulkan sedasi.

Efek samping

Efek samping yang berhubungan dengan efek sentral AH1 ialah vertigo, tinitus, lelah, penat, inkoordinasi, penglihatan kabur, diplopia, euphoria, gelisah, insomnia dan tremor. Efek samping yang termasuk sering juga ditemukan ialah nafsu makan berkurang, mual, muntah, keluhan pada epigastrium, konstipasi atau diare, efek samping ini akan berkurang bila AH1 diberikan sewaktu makan.
Efek samping lain yang mungkin timbul oleh AH1 ialah mulut kering, disuria, palpitasi, hipotensi, sakit kepala, rasa berat dan lemah pada tangan. Insidens efek samping karena efek antikolinergik tersebut kurang pada pasien yang mendapat antihistamin nonsedatif.

AH1 bisa menimbulkan alergi pada pemberian oral, tetapi lebih sering terjadi akibat penggunaan lokal berupa dermatitis alergik. Demam dan foto sensitivitas juga pernah dilaporkan terjadi. Selain itu pemberian terfenadin dengan dosis yang dianjurkan pada pasien yang mendapat ketokonazol, troleandomisin, eritromisin atau lain makrolid dapat memperpanjang interval QT dan mencetuskan terjadinya aritmia ventrikel.

Hal ini juga dapat terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang berat dan pasien-pasien yang peka terhadap terjadinya perpanjangan interval QT (seperti pasien hipokalemia). Kemungkinan adanya hubungan kausal antara penggunaan antihistamin non sedative dengan terjadinya aritmia yang berat perlu dibuktikan lebih lanjut.

Antagonis reseptor H2

Antagonis H1 tidak menghambat asam lambung.pada awal tahun 70-an, antagonis H2 terbukti dapat mengontrol sekresi asam lambung secara fisiologis. Dua antagonis H2 pertama yang ditentukan adalah burinamid dan simetidin. Simetidin diketahui mempunyai cincin imidazol, dan dengan perkembangannya, cincin ini diganti senyawa puran (ranitidine) atau dengan tiazol. Obat-obat antagonis H2 bersifat lebih hidrofilik dibandingkan dengan antagonis H1 dan dapat mencapai SSP.

Mekanisme kerja

Obat-obat ini diduga bekerja dengan cara menghambat interaksi histamine dengan reseptor H2 secara kompetitif dan selektif sehingga tidak memberikan efek pada reseptor H1.

Kerja utama obat ini adalah mengurangi sekresi asam lambung yang disebabkan oleh histamine, gastrin, obat obat kolinomimetrik (AINS), rangsangan vagal makanan ( terutama asam ),insulin, dan kopi. Juga perlu diketahui, obat-obat ini tidak hanya menghambat sekresi asam nocturnal tetapi juga basal. Selain itu, obat obat ini mereduksi dengan baik volume cairan lambung dan konsentrasi ion Histamin positif.

Simetidin, ranitidine, dan famotidin memiliki pengaruh yang kecil terhadap fungsi otot polos lambung dan tekanansfingter esophagus. Nizatidin dapat menekan kontraksi asam lambung sehingga memperpendek waktu pengosongan lambung dan hal ini diduga karena efeknya menghambat asetilkolinesterase.

Farmakokinetik

Antagonis H2 diabsorbsi secara cepat dan baik setelah pemberian oral. Konsentrasi puncak plasma dicapai pada waktu 1-2 jam. Waktu paruh eliminasi ranitidine,simetidin, dan famotidin kurang lebih 2-3 jam sedangkan nizatidin lebih pendek yaitu 1,3 jam. Walaupun obat-obat ini mengalami metabolisme hepatic, obat-obat ini dieksresikan dalam jumlah besar urin dalam bentuk utuh sehingga pada gangguan ginjal perlu dilakukan penyesesuain dosis.

Golongan antihistamin AH1, dosis,massa kerja, aktifitas antikolinergiknya

Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1

ü  Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1.

ü  Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.

ü  Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.

ü  Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A

ü  Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

ü  Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.

1.Turunan eter amino alkil

Rumus : Ar(Ar-CH₂) CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Hubungan struktur dan aktifitas

ü  Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

ü  Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

ü  Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol

ü  Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik

ü  Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.

ü  Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.

ü  Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.

2. Turunan etilendiamin

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

ü  Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek   samping lebih rendah.

ü      Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

ü  Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system     heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

3. Turunan alkil amin

Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)2

Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah.

Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin

ü    Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.

ü   CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

ü   Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

4. Turunan piperazin

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin

ü  Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap   histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a

ü      Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.

ü    Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

5. Turunan fenotiazin

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin

ü  Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

ü  Metdilazin

ü  Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi

ü    Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

ü    Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

Hubungan struktur dan aktivitas antagonis AH2

a.       Modifikasi pada cincin

Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk ‘N-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2 dan mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H

b.      Modifikasi pada rantai samping

Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C atau ekivalennya. Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis H2, sedangkan penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan antagonis H2. Pengantian 1 gugus metilen pada rantai samping dengan isosteriktioeter maka dapat meningkatkan aktivitas antagonis.

c.       Modifikasi pada gugus N

Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan efek antagonis H2 lemah dan masih bersifat parsial agonis. Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar serta maih membentuk ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek antagonis H2 100 x lebih kuat dibanding “N-H.

Contoh : Simetidin (Cimet), Ranitidin HCL (Ranin, Rantin), Famotidin (Facid), Roksatidin Asetat HCl, Nizatidin .

Daftar Pustaka

Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2007. Farakolodi dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas kedokteran Universitas Sriwijaya. 2008. Kumpulan Kuliah Faarmakologi Edisi 2. Jakarta  : EGC.

Pertanyaan :

1.      Sebutkan letak reseptor H1 dan H2 didalam tubuh manusia

2.   Etanolamin dan fenotiazin sama-sama termasuk dalam golongan antihistamin AH1. Jelaskan perbedaan yang spesifik dari golongan tersebut?

3.      Jelaskan intoksisitas akut dari AH1?

4. Bagaimana hubungan  kefeefektifan suatu obat antihistamin dengan banyaknya oabt berikatan dengan protein plasma!
5. Tuliskan penggunaan dosis dewasa dan masa kerja  dari obat klorfeniramin, prometazin, dan bromfeniramin?
6. jelaskan interaksi obat AH2 famotidin?
7.Bagaimana Bioavailabilitas atau farmakokinetik dari obat AH2 Nizatidin?
8. Apa perbedaan antara antihistamin dengan anti alergi ?
9.  bersin - bersin/pilek dan gatal-gatal biasanya itu kebanyakan orang mengatakan itu alergi, obat apa yang cocok digunakan untuk mengatasi hal tersebut, antihistamin atau antialergi ?